淺談《化學藥品注冊分類改革工作方案》

??? 11月6日,為貫徹落實《國務院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器審評審批制度的意見》(國發(fā)〔2015〕44號)提出的改革藥品注冊分類工作的相關(guān)要求,食品藥品監(jiān)管總局起草了《化學藥品注冊分類改革工作方案(征求意見稿)》。

??? 制定原則
??? 按照分類科學、標準嚴格、質(zhì)量提高的原則,在原有化學藥品注冊分類的基礎(chǔ)上，結(jié)合國務院改革意見中有關(guān)藥品分類的調(diào)整原則，對原有化學藥品注冊分類進行調(diào)整和完善。首先，根據(jù)藥品的安全風險程度，將藥品分為新藥和仿制藥兩大類；其次，根據(jù)藥品原創(chuàng)性和新穎性的不同，將新藥進一步分為創(chuàng)新藥和改良型新藥；第三，在仿制藥中，根據(jù)被仿制藥上市情況不同，進一步細分為對境外上市、境內(nèi)未上市藥品的仿制，對境內(nèi)上市藥品的仿制以及境外上市藥品申請境內(nèi)上市三類。

??? 化學藥品新注冊分類及說明
??? 新藥是指未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品，將境外上市境內(nèi)未上市藥品納入仿制藥。調(diào)整后，化學藥品新注冊分類共分為1-5類，具體如下：

??? （一）根據(jù)物質(zhì)基礎(chǔ)的原創(chuàng)性和新穎性不同，將新藥分為創(chuàng)新藥（注冊分類1）和改良型新藥（注冊分類2）兩類。其中，創(chuàng)新藥是指含有新的結(jié)構(gòu)明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價值的原料藥及其制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學異構(gòu)體及其制劑，但不包括對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的改變等。

??? 改良型新藥是在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、給藥途徑、適應癥、用法用量、規(guī)格等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。結(jié)構(gòu)優(yōu)化是指對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的改變等。

??? （二）被仿制的參比制劑來源不同，其上市情況存在差異，研制者和監(jiān)管部門對其上市基礎(chǔ)的認識也隨之不同，為便于申報，將仿制藥分為3-5類。其中，注冊分類3是指仿境外上市、境內(nèi)未上市藥品；注冊分類4是指仿制境內(nèi)上市藥品；注冊分類5是指境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市。

??? 仿制藥的基本要求是與參比制劑質(zhì)量和療效一致，參比制劑須為原研或國際公認的藥品。原研藥品指境外或境內(nèi)首先批準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。國際公認的藥品是指與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品。

《化學藥品注冊分類改革工作方案（征求意見稿）》起草的影響

??? 一、化藥的定義改變確定

??? 征求意見稿：根據(jù)藥品的安全風險程度，將藥品分為新藥和仿制藥兩大類；其次，根據(jù)藥品原創(chuàng)性和新穎性的不同，將新藥進一步分為創(chuàng)新藥和改良型新藥；第三，在仿制藥中，根據(jù)被仿制藥上市情況不同，進一步細分為對境外上市、境內(nèi)未上市藥品的仿制，對境內(nèi)上市藥品的仿制以及境外上市藥品申請境內(nèi)上市三類。新藥是指未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品，將境外上市境內(nèi)未上市藥品納入仿制藥。

??? 《藥品注冊管理辦法》（2007版）：藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請。

??? 二、化藥分類與新藥監(jiān)測期變化

??? 化藥分類方面，新增了“2.5類含有已知活性成份的新用法用量和新規(guī)格的制劑”。

??? 新藥監(jiān)測期方面，2.4類“含有已知活性成份的新適應癥的制劑”以往沒有新藥監(jiān)測期，征求意見稿對新藥監(jiān)測期為3年，新增2.5類“含有已知活性成份的新用法用量和新規(guī)格的制劑”新藥監(jiān)測期也為3年。07年版《藥品注冊管理辦法》中化學藥品3.1類、3.2類和3.3類有相應的新藥監(jiān)測期，但是按照征求意見稿合并進新3類“仿制境外上市、境內(nèi)未上市的藥品”后并無新藥監(jiān)測期。

??? 本次分類征求意見稿沒有提及首仿藥獨占期。

??? 三、化學藥品新注冊分類申報資料更注重工藝

??? 無論是創(chuàng)新藥還是放制藥，化學藥品新注冊分類申報資料對生產(chǎn)工藝、過程控制、物料控制、關(guān)鍵步驟和中間體的控制都有明確的要求，申報資料需包括詳細的研究資料、實驗數(shù)據(jù)及圖譜，說明在開發(fā)階段對哪些工藝步驟以何質(zhì)量指標進行了工藝條件的優(yōu)選與放大研究，以充分證明各步工藝均有充足的實驗數(shù)據(jù)支持，保證現(xiàn)有的研究與生產(chǎn)的規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均已基本與大生產(chǎn)一致，已生產(chǎn)的批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性，進而證明該申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品。此外，還要求申報時提交工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）的詳細說明及相關(guān)的支持性驗證研究資料。綜上所述，申報資料的要求越來越接地氣，能生產(chǎn)的才是王道。

??? 申報資料還要求工藝評價要與穩(wěn)定性試驗和生物等效性試驗結(jié)果進行相關(guān)分析，要求匯總研發(fā)過程中代表性批次（應包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗，用于生物等效性試驗等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標）。列表比較臨床試驗/BE試驗樣品的處方工藝、生產(chǎn)設(shè)備、批量、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的控制、中間體的控制等與擬定的生產(chǎn)線的異同點，說明這些差異是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量，簡要說明研究情況。

??? 小結(jié)
??? 藥品作為一種特殊的商品，對國家的發(fā)展和人民的生活健康起到了至關(guān)重要的作用。隨著我國市場經(jīng)濟的發(fā)展，我國新藥的注冊審批制度也在不斷地完善，逐步與國際接軌，同時對我國新藥的研發(fā)也起到了非常大的影響。研發(fā)是注冊的基礎(chǔ)，做好新藥注冊，尤其是要有系統(tǒng)的知識，對法規(guī)深入的理解，時刻關(guān)注和研究相關(guān)藥品出臺政策、指導原則和所需注冊資料，把握好研發(fā)的度，研發(fā)的目標，及時完善好申報資料，才能緊隨改革形勢。